La antigua urbe era una de las más importantes ciudades del reino de Comagene. Fue fundada en torno al 300 a.C. por uno de los generales de Alejandro Magno, Seleukos Nikador y bautizada como «Seleukaya Euphrates». En torno al año 64 a.C. fue conquistada por Pompeyo, que la entregó al rey de Comagene, Antiokhos I, y años más tarde, en el 31 A.C. fue finalmente integrada en el Imperio romano, siendo bautizada como Zeugma, que significa «puente», en referencia a la construcción levantada sobre el río Eufrates, que la comunicaba con Apamea, la ciudad situada en la otra orilla del río.

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